Hledání optimální sekvence u EGFR pozitivního karcinomu plic

MEDICAL TRIBUNE CZ > Hledání optimální sekvence u EGFR pozitivního karcinomu plic. 302 Found [online]. Copyright © 2000 [cit. 27.01.2018]. Dostupné z: https://www.tribune.cz/clanek/42833-hledani-optimalni-sekvence-u-egfr-pozitivniho-karcinomu-plic

Poznámky

Některá z mutací EGFR se nachází u 10 až 15 procent pacientů s NSCLC, kteří jsou bělošského původu, v asijské populaci je to kolem 40 procent. 

Nemocní s aktivační mutací genu EGFR nejsou homogenní populací. 

Je důležité, jaká konkrétní část genu je aberována. 

• Nejčastější jsou delece v exonu 19 a bodová mutace na 21. exonu (L858R). 
• Nemocní s delecí v exonu 19 lépe reagují na léčbu inhibitory EGFR, ať už jde o přežití bez progrese onemocnění, nebo celkové přežití. 
• Tato mutace je tedy pozitivní prediktivní faktor

Tří generace inhibitorů tyrozinkináz zacílených na EGFR. 

• První tvoří erlotinib a gefitinib, 
• k druhé generaci patří afatinib 
• generace třetí je zatím zastoupena osimertinibem.

Mechanismy účinku jednotlivých generací léků se liší. 

• U té první dochází k reverzibilní vazbě na ATP vazebné místo nejen u mutovaného EGFR, ale do určité míry i u „wild type“ nádoru, tedy bez mutace. Tyto přípravky nejsou aktivní u rezistentní mutace T790M, která se vyskytuje na exonu 20. 
• Afatinib jako zástupce druhé generace inhibuje celou rodinu ErbB, váže se ireverzibilní kovalentní vazbou na tyrozinkinázovou doménu receptorů ErbB1, ErbB2 a ErbB4, což nepřímo blokuje i ErbB3. Má také širší aktivitu, pokud jde o účinnost na různé EGFR rezistentní mutace. „V preklinickém výzkumu se ukázalo, že afatinib působí i u mutace T790M. K jejímu terapeutickému ovlivnění by ale bylo zapotřebí tak vysoké dávky léku, že to z důvodu toxicity není možné,

Účinnost afatinibu u pacientů s pokročilým NSCLC se senzitivními EGFR mutacemi prokázaly studie LUX‑LUNG 3 a LUX‑LUNG 6, kde byl komparátorem platinový dublet (cisplatina–pemetrexed u LUX‑LUNG 3 a cisplatina–gemcitabin u LUX‑LUNG 6).

„U inhibitorů tyrozinkináz první a druhé generace máme oporu v datech z randomizovaných kontrolovaných studií, že u nemocných s mutací EGFR dosahují v porovnání s chemoterapií vyššího podílu léčebných odpovědí a delšího přežití bez progrese onemocnění. Dnes již jde o standardní léčbu první linie u nemocných s mutací EGFR,

Studie LUX‑LUNG 7. přinesla přímé srovnání afatinibu a gefitinibu v první linii u nemocných s NSCLC ve stadiu IIIB nebo IV. 

• Bylo do ní zařazeno 319 nemocných s běžnými mutacemi EGFR (delece exonu 19, Leu858Arg), kteří byli v rámci randomizace stratifikováni dle mutačního typu a statusu mozkových metastáz. Ti dostávali buď afatinib, nebo gefitinib do progrese onemocnění. Pacienti léčení afatinibem měli v průběhu studie o 27 procent nižší riziko progrese onemocnění. Dva roky od randomizace přitom zůstávalo bez progrese onemocnění 18 procent nemocných, kteří dostávali afatinib, oproti osmi procentům nemocných léčených gefitinibem (p = 0,0184). Objektivní odpovědi (ORR) dosáhlo ve skupině s afatinibem 70 procent pacientů (p = 0,0083), ve skupině s gefitinibem jen 56 procent. Medián trvání odpovědi byl potom 10,1 měsíce vs. 8,4 měsíce ve prospěch afatinibu.

Studie AURA 3. 

• Třetí generace inhibitorů EGFR je cílena i proti mutaci T790M 
• Studie porovnávala účinnost osimertinibu vůči platinovému dubletu u pacientů s prokázanou mutací T790M, kteří byli předléčeni tyrozinkinázovými inhibitory první a druhé generace. Léčba osimertinibem vedla ke statisticky i klinicky významnému zlepšení doby do progrese onemocnění (PFS) a objektivní léčebné odpovědi.